小G蛋白Rac1——肌动蛋白细胞骨架动力学和GLUT4的调节因子 ,小g蛋白arf

小G蛋白，是具有GTP酶活性的一类蛋白，因其分子量只有20—30KD而得名。其家族成员在细胞信号通路中具有分子开关的功能，并参与调控许多生物学过程，尤其在癌症研究领域中发挥着重要的作用。今天就带大家一起来了解小G蛋白Rho亚家族中的重要成员——Rac1

图1. 被激活的Rac蛋白在Swiss 3T3细胞中表达。使用Rho/Rac/Cdc42 Activator I对细胞进行激活（Cat#CN-04）

Ras相关C3肉毒毒素底物1 (Rac1)是一种分子量为21kDa的GTPase，由192个氨基酸编码组成，在多种细胞活动中起分子开关作用，包括细胞运动、发育、信号转导、细胞骨架组织、免疫反应、细胞周期、细胞间粘附、上皮分化，以及控制GLUT4转运以摄取葡萄糖。 与Rho亚型和Cdc42一样，它是Ras超家族GTPases的Rho亚家族成员，也是3种Rac亚型之一(Rac2和Rac3是其他亚型)。Rac1与Rac2和Rac3的序列一致性约为88%。这三种蛋白质主要分布在c末端的最后15个残基上。与所有Ras超家族GTP酶一样，Rac1以其活性形式与GTP结合，而以其gdp结合形式不活跃。在活性和非活性状态之间的循环受胍激活蛋白(GEF; 例如，P-Rex1, Tiam1, Vav)，它们将结合的GDP交换为GTP和GTP酶激活蛋白(gap; 例如，ARHGAP30)促进GTP水解。 激活后，Rac1定位于质膜的胞质侧，通过C端翻译后修饰(例如，丙基化)与脂质双分子层结合。 一旦被激活，GTP结合的Rac1可以结合多种效应蛋白(如PAK, Was, Nck1, Arfip2, Smurf2)来调节细胞反应(通常基于肌动蛋白)，如分泌过程，凋亡细胞的吞噬，上皮细胞极化，以及生长因子诱导的膜褶叶的形成。 与其他Ras和Rho GTPase类似，Rac1是除异戊烯化外的多种翻译后修饰(PTMs)的靶点。对感染性细菌来说，Rac1是一个特别有吸引力的目标。 睡眠嗜血杆菌和副溶血性弧菌分别介导氨基酸残基Tyr32和Thr35的ampyulation。 ampyation通过阻止与下游效应物的相互作用导致GTPase活性失活，从而抑制肌动蛋白介导的感染细胞过程。 毒素PAU_02230来自Photorhabdus asymbiotica glycosylates (mono-O-GlcNAcylation) Rac1的Tyr32位点，通过损害Rac1和各种调控蛋白和效应蛋白之间的相互作用来抑制下游信号传导，导致F-actin解体。另一种PTM是hace1介导的泛素化，发生在GTP结合的Rac1上，并导致Rac1被蛋白酶体降解。 Rac1的一个关键功能作用是调节胰岛素调节的葡萄糖转运体GLUT4。 Rac1在胰岛素敏感组织中高表达，如脂肪组织和骨骼肌。Rac1调控葡萄糖转运GLUT4囊泡从细胞内腔室转运至质膜。作为对胰岛素的反应，它通过促进葡萄糖进入细胞来降低血糖水平。 在肥胖和2型糖尿病中，骨骼肌中的Rac1信号传导功能异常，提示Rac1参与了疾病的进展。Rac1蛋白也是运动和肌肉拉伸激活的骨骼肌中葡萄糖摄取所必需的.

图2. 使用Anti-Rac1 monoclonal antibody (Cat. # ARC03)染色小鼠Swiss 3T3细胞免疫荧光图。Swiss 3T3细胞培养至半共融，用甲醇固定。1g/ml (1:20稀释)ARC03抗体免疫荧光染色(红色)。用山羊抗小鼠罗丹明结合抗体1:500稀释法检测一抗。照片用100X物镜拍摄。

Rac1在癌症研究中的作用鉴于Rac1通过板足形成在细胞运动和细胞生长中的主要作用及其无处不在的组织表达，也许Rac1在肿瘤发生中也有突出的作用并不奇怪。癌细胞要生长、转移和侵袭，必须改变细胞运动的规律。Rac1中的激活突变(即构成活性)是Rac1在癌症中的作用研究的重点。最近，Rac1的激活突变在涉及黑色素瘤和非小细胞肺癌的大规模基因组研究中被发现。 此外，组成性活性的Rac1在NEDD9和DOCK3蛋白复合物的辅助下促进间充质细胞运动。 这可能导致上皮间充质转化(EMT)——一个涉及肿瘤转移和耐药肿瘤复发的过程。 因此，Rac1被认为是许多此类疾病的治疗靶点; 然而，鉴于Rac1在葡萄糖转运中的作用，抑制Rac1的药物可能对葡萄糖稳态有潜在的危害。

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