SYK基因功能获得性突变导致人类免疫失调 ,免疫系统基因突变

责编 | 兮脾酪氨酸激酶（SYK）是非受体酪氨酸激酶Src家族的一员，在免疫细胞中广泛表达，与B细胞受体和Fcγ受体等表面受体直接相关，参与多种信号转导途径。SYK的磷酸化会导致包括PI3K/Akt, Ras/ERK, PLCγ/NFAT, Vav-1/Rac, 以及 IKK/NFκB下游信号通路的激活。在多种自身炎症免疫相关性疾病中SYK都发挥着重要的作用，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、过敏性哮喘和鼻炎、特发性血小板减少性紫癜等。其小分子抑制剂R406也已进入临床试验用于关节炎及特发性血小板减少性紫癜等疾病的治疗。已有研究表明在小鼠中敲除Syk基因会导致胚胎致死，而造血干细胞中Syk的缺失会减少破骨细胞的分化，对自身抗体诱导的关节炎起到一定保护作用，但临床上一直没有发现SYK突变是否会导致人类疾病。2021年3月29日，复旦大学附属儿科医院黄瑛课题组、华东师范大学李大力课题组以及加拿大多伦多儿童医院（The Hospital for Sick Children）Aleixo M. Muise课题组共同在Nature Genetics杂志在线发表了题为“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的研究论文。该研究揭示了SYK基因的功能获得性突变（Gain-of-Function）会导致人及小鼠免疫失调和全身性炎症，阐述了相关分子机制；通过对动物模型进行多种干预，验证了治疗该疾病的策略，为临床上治疗因SYK功能获得性突变引起的免疫失调相关疾病奠定了基础。2015年，上海复旦大学附属儿科医院儿童炎症性肠病研究中心发现了一例患儿在出生后2周即出现多系统的病变，表现为腹泻、皮疹、肛周瘘道及反复的肺部感染，并于17个月龄出现关节炎等症状。病人外周血中CD8+T细胞、TH17和TH1细胞扩增，炎性细胞因子和趋化因子的水平显著上升。经全外显子测序发现该患儿携带有SYK基因1649位C>A的杂合突变，引起550位氨基酸由丝氨酸（Ser）变为酪氨酸(Tyr)（c.1649C>A，p.S550Y）。研究发现，该突变导致活性形式的磷酸化SYK蛋白水平显著增加，相应下游信号通路广泛被激活。然而患儿父母都非常健康，也没有携带SYK突变，因此研究团队推测这极有可能是一个导致人类免疫失调的功能获得性新发突变，但是单个病人难以形成有力的证据。为了确证该突变是致病突变，一方面项目组开启了国际合作，希望在全球范围内找到更多的同类患者，另一方面，项目组利用CRISPR/Cas9技术快速构建了模拟患者S550Y点突变（小鼠中为S544Y）小鼠模型。幸运的是杂合的点突变小鼠在五周龄时踝关节开始出现自发关节炎症状，具体表现为关节红肿、运动障碍，发病关节内免疫细胞浸润侵蚀，破骨细胞高度活化，造成严重骨侵蚀，并且症状随着年龄的增长逐渐加剧，脊椎也发生类似的关节病变。突变小鼠在免疫细胞的成熟分化方面也与患者有着类似的缺陷，有力地证明SYK点突变是导致病人免疫失调的原因。SYK-Ser544Tyr小鼠模型的表型病因找到了，那么是否有潜在的治疗策略呢？由于SYK是重要的关节炎治疗靶点，已经有特异性抑制剂处于临床研究阶段。利用SYK抑制剂对发病小鼠进行了药物干预后，小鼠踝关节厚度和临床关节炎评分与未治疗组相比有显著改善。由于SYK主要在免疫细胞中表达，项目组通过将野生型小鼠的骨髓细胞移植到SYK点突变小鼠体内，发现可以彻底治愈关节炎等表型，提示异基因造血干细胞移植有可能使患者获益。与此同时，临床方面也有了新的进展，经过九个国家55位研究者的不懈努力，最后发现了另外5例患者在SYK基因不同位点的突变。这些患者都具有免疫缺陷和不同程度的肠道、皮肤、关节、肝脏和神经系统炎症。有了小鼠骨髓移植的研究作为佐证，加拿大的患者正考虑采取骨髓移植的策略来治疗这一罕见疾病。总体而言，该项研究工作第一次确定了SYK的功能获得性突变可以导致人类免疫失调相关疾病的产生，加深了人们对SYK功能的理解；同时还获得了自发关节炎的小鼠模型，这很有可能是第一个报道的模拟人类突变导致自发关节炎的模型，将为关节炎发生机制研究、药物效果评价以及精准基因治疗等提供可靠实验动物模型。复旦大学附属儿科医院消化科黄瑛教授、华东师范大学生命科学学院李大力教授和多伦多大学Hospital for Sick Children医院Aleixo Muise教授为该论文通讯作者。复旦大学附属儿科医院消化科王琳博士、牛津大学John Radcliffe医院Dominik Aschenbrenner博士后、华东师范大学生命科学学院曾之扬博士为本文共同第一作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00803-4

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