本文来源：盛合瑞类器官、类器官学社
导语
为帮助类器官研究领域的学者提供理论基础和前沿知识，小学社特地整理了近期发表的类器官相关高分文章，希望能为有需要的老师们提供更多的研究思路。
Intestinal organ chips for disease modelling and personalized medicine
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. IF: 45.9/Q1
2024 Aug 27.
doi: 10.1038/s41575-024-00968-3
肠道结构、力学和生理学的改变是急性和慢性肠道疾病的基础，其中许多疾病受到微生物组、蠕动、基质或免疫反应失调的影响。临床前动物模型很难研究人类肠道生理学或病理生理学，因为它们的微生物组和免疫系统与人类不同。虽然类器官培养技术的进步部分克服了这一难题，但肠类器官仍然缺乏研究肠道健康和疾病的核心功能（如消化或液体流动）所必需的关键特征，以及活体微生物组、蠕动和免疫细胞的长期影响所带来的贡献。在这里，我们将回顾器官芯片（organ chip）微流体培养人体肠道模型的发展，这些模型由上皮细胞衬里，并与其他组织（如基质或内皮细胞）相连接，可以经历液体流动和类似蠕动的运动。器官芯片为模拟不同人群和个体患者的肠道生理和疾病状态提供了强有力的方法，可用于深入了解疾病的潜在分子和生物物理机制。它们还可用作发现新药的临床前工具，然后在相同的人体相关模型中验证其疗效和安全性。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39192055/
Inferring pattern-driving intercellular flows from single-cell and spatial transcriptomics
Nat Methods. IF: 36.1/Q1
2024 Aug 26.
doi: 10.1038/s41592-024-02380-w
从单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）中，我们可以提取出高维基因表达模式，这些模式可以用细胞间通信网络或解耦基因模块来描述。这两种信息流描述通常被认为是独立发生的。然而，细胞间通信会驱动由细胞内基因模块介导的定向信息流，进而引发其他信号的流出。目前还缺乏描述这种细胞间信息流的方法。我们介绍的 FlowSig 是一种利用图形因果建模和条件独立性从 scRNA-seq 或 ST 数据中推断通讯驱动的细胞间信息流的方法。我们使用新生成的皮质类器官实验数据和数学建模生成的合成数据对 FlowSig 进行了基准测试。我们将 FlowSig 应用于多项研究，证明了它的实用性。研究表明，FlowSig 能够捕捉刺激引起的胰岛旁分泌信号的变化，证明 COVID-19 严重程度增加导致的细胞间流动的变化，并重建小鼠胚胎发生过程中形态发生驱动的激活剂-抑制剂模式。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39187683/
ACMSD inhibition corrects fibrosis, inflammation, and DNA damage in MASLD/MASH
J Hepatol. IF: 26.8/Q1
2024 Aug 22:S0168-8278(24)02484-X.
doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.009
背景与目的：最近的研究揭示了肝脏中由色氨酸启动的从头合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的重要性，这一过程之前被认为是烟酰胺生物合成的次要途径。主要表达于肝脏和肾脏的酶α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶（ACMSD）作为从头合成NAD+的调节剂。先前的研究已在小鼠模型中展示了提升NAD+水平的显著代谢益处。本研究旨在探讨ACMSD抑制在治疗代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）中的治疗意义。
方法：在初级啮齿类动物肝细胞、Huh7人肝癌细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的人肝类器官（HLOs）中进行了体外实验。C57BL/6J雄性小鼠被喂食西式饮食并置于热中性环境中，以模拟MASLD/MASH的关键方面。在疾病发作后给予药理学ACMSD抑制剂进行治疗。使用脂肪性肝炎HLO模型评估了ACMSD抑制在人类背景下的DNA损伤反应。
结果：使用一种新型特异性药理学抑制剂抑制ACMSD促进了从头NAD+的合成，并在体外、体内和HLO模型中减少了DNA损伤。在MASLD/MASH小鼠模型中，从头NAD+生物合成受到抑制，转录组DNA损伤特征与疾病严重程度相关；在人类中，基于孟德尔随机化的遗传分析表明基因组压力对肝病易感性有显著影响。在小鼠中，ACMSD的治疗性抑制增加了肝脏NAD+水平并逆转了MASLD/MASH，减轻了纤维化、炎症和DNA损伤，这些在脂肪性肝炎的HLO模型中也得到了观察。
结论：我们的发现强调了ACMSD抑制在提高肝脏NAD+水平和实现基因组保护方面的益处，突出了其在MASLD/MASH中的治疗潜力。
影响与意义：提高NAD+水平已在MASLD/MASH小鼠模型中显示出显著的健康益处，但肝脏特异性NAD+提升策略仍有待深入研究。本研究提出了一种新颖的药理学方法，通过抑制肝脏中高表达的ACMSD酶来增强肝脏NAD+的从头合成。抑制ACMSD提高了NAD+水平，增强了肝细胞的线粒体呼吸，并在体外和体内维持了基因组稳定性。这些分子益处阻止了小鼠和人类肝类器官模型中脂肪性肝炎的疾病进展。我们的临床前研究将ACMSD确定为MASLD/MASH管理的有前景的目标，并为开发ACMSD抑制剂作为临床治疗奠定了基础。
关键词：ACMSD；DNA修复；MASLD/MASH；孟德尔随机化；NAD(+)；人肝类器官。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39181211/
Integrative Drug Screening and Multiomic Characterization of Patient-derived Bladder Cancer Organoids Reveal Novel Molecular Correlates of Gemcitabine Response
Eur Urol. IF: 25.3/Q1
2024 Aug 17:S0302-2838(24)02408-4.
doi: 10.1016/j.eururo.2024.05.026
背景与目的：预测每位肿瘤患者的治疗反应对于改善肌层浸润性膀胱癌的长期预后至关重要。本研究旨在建立能代表患者肿瘤的体外膀胱癌患者衍生类器官（PDO）模型，并确定标准疗法和最新实验疗法的潜在疗效。
方法：从同意参与研究的膀胱癌患者中前瞻性收集肿瘤材料，以生成短期PDO模型，并在体外三维培养中对这些模型进行一系列临床相关药物的筛选。利用多组学分析来验证PDO模型，确定每个肿瘤的分子特征，并识别药物反应的潜在生物标志物。使用斯皮尔曼等级相关系数评估配对原发组织和PDO样本之间的基因表达（GEX）模式。使用皮尔逊相关系数和 Kruskal-Wallis 检验以及 Dunn's 后配对比较检验确定了治疗反应的分子相关性。
关键发现与局限性：从97名患者中收集了106个肿瘤样本，其中65个样本提供了足够的材料用于完整的多组学分子表征和PDO筛选，涉及6至32种药物/组合。短期PDO忠实地代表了肿瘤的分子特征，保持了多种细胞类型，并避免了长期PDO培养中伴随的基于GEX的分型转变。利用综合方法，确定了体内外药物反应与基因组改变、GEX 和蛋白质表达之间的新型相关性，包括吉西他滨反应的多基因组特征。体外药物反应的阳性预测值和新发现的多组学吉西他滨反应特征需要在未来的研究中得到验证。
结论与临床意义：短期PDO培养保留了肿瘤组织的分子特征，并避免了长期培养中基于表达的分型转变问题。多组学分析和体外药物筛选数据的整合识别了潜在的预测性生物标志物，包括吉西他滨反应的新特征。
患者摘要：为了更准确地预测膀胱癌患者对治疗的反应，我们需要更好的模型。我们开发了一个平台，利用短期培养来最佳地模拟每位患者的肿瘤，并评估对治疗的潜在敏感性。
关键词：反应相关性；药物筛选；基于基因表达的亚型；多组学特征；肌层浸润性膀胱癌；患者来源类器官；肿瘤异质性。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39155193/
CD64+ fibroblast-targeted vilanterol and a STING agonist augment CLDN18.2 BiTEs efficacy against pancreatic cancer by reducing desmoplasia and enriching stem-like CD8+ T cells
Gut. IF: 23.0/Q1
2024 Aug 30:gutjnl-2024-332371.
doi: 10.1136/gutjnl-2024-332371
研究目的：本研究的目的是提高CLDN18.2/CD3双特异性T细胞吞噬体（BiTEs）的疗效，使其成为治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的有效免疫疗法。
设计：构建人源化 hCD34+/hCD3e+、Trp53R172HKrasG12DPdx1-Cre（KPC）、胰腺特异性 Cldn18.2 基因敲除（KO）、成纤维细胞特异性 Fcgr1 KO 和患者来源的异种移植/类器官小鼠模型。进行了流式细胞术、Masson 染色、细胞滴度 Glo 检测、虚拟药物筛选、分子对接和染色质免疫沉淀。
结果： CLDN18.2 BiTEs 能有效抑制早期肿瘤生长，但晚期疗效明显减弱。从机理上讲，BiTEs 的 Fc 片段通过激活 SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A-α-SMA/collagen-I 通路与 CD64+ 癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用，从而增强了脱钙作用并限制了晚期 T 细胞的浸润。分子对接分析发现，维兰特罗抑制了BiTEs诱导的CD64+CAFs中VAV2（Y172）的磷酸化，并削弱了脱钙作用。此外，环鸟苷腺苷单磷酸合成酶/干扰素基因刺激因子（STING）活性的降低减少了TCF-1+PD-1+干样CD8+T细胞的增殖，从而限制了BiTEs的晚期效应。最后，维兰特罗和 STING 激动剂通过抑制 CD64+ CAFs 的活化和富集干样 CD8+ T 细胞的增殖，协同增强了 BiTEs 的疗效，从而产生了持续的抗肿瘤活性。
结论： Vilanterol加STING激动剂可使PDAC对CLDN18.2 BiTEs敏感并增强疗效，是一种潜在的新策略。
关键词：抗体靶向治疗；纤维化；免疫疗法；胰腺癌。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39187291/
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为帮助类器官研究领域的学者提供理论基础和前沿知识，小学社特地整理了近期发表的类器官相关高分文章，希望能为有需要的老师们提供更多的研究思路。
Intestinal organ chips for disease modelling and personalized medicine
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. IF: 45.9/Q1
2024 Aug 27.
doi: 10.1038/s41575-024-00968-3
肠道结构、力学和生理学的改变是急性和慢性肠道疾病的基础，其中许多疾病受到微生物组、蠕动、基质或免疫反应失调的影响。临床前动物模型很难研究人类肠道生理学或病理生理学，因为它们的微生物组和免疫系统与人类不同。虽然类器官培养技术的进步部分克服了这一难题，但肠类器官仍然缺乏研究肠道健康和疾病的核心功能（如消化或液体流动）所必需的关键特征，以及活体微生物组、蠕动和免疫细胞的长期影响所带来的贡献。在这里，我们将回顾器官芯片（organ chip）微流体培养人体肠道模型的发展，这些模型由上皮细胞衬里，并与其他组织（如基质或内皮细胞）相连接，可以经历液体流动和类似蠕动的运动。器官芯片为模拟不同人群和个体患者的肠道生理和疾病状态提供了强有力的方法，可用于深入了解疾病的潜在分子和生物物理机制。它们还可用作发现新药的临床前工具，然后在相同的人体相关模型中验证其疗效和安全性。
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方法：在初级啮齿类动物肝细胞、Huh7人肝癌细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的人肝类器官（HLOs）中进行了体外实验。C57BL/6J雄性小鼠被喂食西式饮食并置于热中性环境中，以模拟MASLD/MASH的关键方面。在疾病发作后给予药理学ACMSD抑制剂进行治疗。使用脂肪性肝炎HLO模型评估了ACMSD抑制在人类背景下的DNA损伤反应。
结果：使用一种新型特异性药理学抑制剂抑制ACMSD促进了从头NAD+的合成，并在体外、体内和HLO模型中减少了DNA损伤。在MASLD/MASH小鼠模型中，从头NAD+生物合成受到抑制，转录组DNA损伤特征与疾病严重程度相关；在人类中，基于孟德尔随机化的遗传分析表明基因组压力对肝病易感性有显著影响。在小鼠中，ACMSD的治疗性抑制增加了肝脏NAD+水平并逆转了MASLD/MASH，减轻了纤维化、炎症和DNA损伤，这些在脂肪性肝炎的HLO模型中也得到了观察。
结论：我们的发现强调了ACMSD抑制在提高肝脏NAD+水平和实现基因组保护方面的益处，突出了其在MASLD/MASH中的治疗潜力。
影响与意义：提高NAD+水平已在MASLD/MASH小鼠模型中显示出显著的健康益处，但肝脏特异性NAD+提升策略仍有待深入研究。本研究提出了一种新颖的药理学方法，通过抑制肝脏中高表达的ACMSD酶来增强肝脏NAD+的从头合成。抑制ACMSD提高了NAD+水平，增强了肝细胞的线粒体呼吸，并在体外和体内维持了基因组稳定性。这些分子益处阻止了小鼠和人类肝类器官模型中脂肪性肝炎的疾病进展。我们的临床前研究将ACMSD确定为MASLD/MASH管理的有前景的目标，并为开发ACMSD抑制剂作为临床治疗奠定了基础。
关键词：ACMSD；DNA修复；MASLD/MASH；孟德尔随机化；NAD(+)；人肝类器官。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39181211/Integrative Drug Screening and Multiomic Characterization of Patient-derived Bladder Cancer Organoids Reveal Novel Molecular Correlates of Gemcitabine Response
Eur Urol. IF: 25.3/Q1
2024 Aug 17:S0302-2838(24)02408-4.
doi: 10.1016/j.eururo.2024.05.026
背景与目的：预测每位肿瘤患者的治疗反应对于改善肌层浸润性膀胱癌的长期预后至关重要。本研究旨在建立能代表患者肿瘤的体外膀胱癌患者衍生类器官（PDO）模型，并确定标准疗法和最新实验疗法的潜在疗效。
方法：从同意参与研究的膀胱癌患者中前瞻性收集肿瘤材料，以生成短期PDO模型，并在体外三维培养中对这些模型进行一系列临床相关药物的筛选。利用多组学分析来验证PDO模型，确定每个肿瘤的分子特征，并识别药物反应的潜在生物标志物。使用斯皮尔曼等级相关系数评估配对原发组织和PDO样本之间的基因表达（GEX）模式。使用皮尔逊相关系数和 Kruskal-Wallis 检验以及 Dunn's 后配对比较检验确定了治疗反应的分子相关性。
关键发现与局限性：从97名患者中收集了106个肿瘤样本，其中65个样本提供了足够的材料用于完整的多组学分子表征和PDO筛选，涉及6至32种药物/组合。短期PDO忠实地代表了肿瘤的分子特征，保持了多种细胞类型，并避免了长期PDO培养中伴随的基于GEX的分型转变。利用综合方法，确定了体内外药物反应与基因组改变、GEX 和蛋白质表达之间的新型相关性，包括吉西他滨反应的多基因组特征。体外药物反应的阳性预测值和新发现的多组学吉西他滨反应特征需要在未来的研究中得到验证。
结论与临床意义：短期PDO培养保留了肿瘤组织的分子特征，并避免了长期培养中基于表达的分型转变问题。多组学分析和体外药物筛选数据的整合识别了潜在的预测性生物标志物，包括吉西他滨反应的新特征。
患者摘要：为了更准确地预测膀胱癌患者对治疗的反应，我们需要更好的模型。我们开发了一个平台，利用短期培养来最佳地模拟每位患者的肿瘤，并评估对治疗的潜在敏感性。
关键词：反应相关性；药物筛选；基于基因表达的亚型；多组学特征；肌层浸润性膀胱癌；患者来源类器官；肿瘤异质性。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39155193/CD64+ fibroblast-targeted vilanterol and a STING agonist augment CLDN18.2 BiTEs efficacy against pancreatic cancer by reducing desmoplasia and enriching stem-like CD8+ T cells
Gut. IF: 23.0/Q1
2024 Aug 30:gutjnl-2024-332371.
doi: 10.1136/gutjnl-2024-332371
研究目的：本研究的目的是提高CLDN18.2/CD3双特异性T细胞吞噬体（BiTEs）的疗效，使其成为治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的有效免疫疗法。
设计：构建人源化 hCD34+/hCD3e+、Trp53R172HKrasG12DPdx1-Cre（KPC）、胰腺特异性 Cldn18.2 基因敲除（KO）、成纤维细胞特异性 Fcgr1 KO 和患者来源的异种移植/类器官小鼠模型。进行了流式细胞术、Masson 染色、细胞滴度 Glo 检测、虚拟药物筛选、分子对接和染色质免疫沉淀。
结果： CLDN18.2 BiTEs 能有效抑制早期肿瘤生长，但晚期疗效明显减弱。从机理上讲，BiTEs 的 Fc 片段通过激活 SYK-VAV2-RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A-α-SMA/collagen-I 通路与 CD64+ 癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用，从而增强了脱钙作用并限制了晚期 T 细胞的浸润。分子对接分析发现，维兰特罗抑制了BiTEs诱导的CD64+CAFs中VAV2（Y172）的磷酸化，并削弱了脱钙作用。此外，环鸟苷腺苷单磷酸合成酶/干扰素基因刺激因子（STING）活性的降低减少了TCF-1+PD-1+干样CD8+T细胞的增殖，从而限制了BiTEs的晚期效应。最后，维兰特罗和 STING 激动剂通过抑制 CD64+ CAFs 的活化和富集干样 CD8+ T 细胞的增殖，协同增强了 BiTEs 的疗效，从而产生了持续的抗肿瘤活性。
结论： Vilanterol加STING激动剂可使PDAC对CLDN18.2 BiTEs敏感并增强疗效，是一种潜在的新策略。
关键词：抗体靶向治疗；纤维化；免疫疗法；胰腺癌。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39187291/往期推荐
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